近日，东南大学医学院、发育与疾病相关基因教育部重点实验室朱丽娟教授团队与上海交通大学医学院附属精神卫生中心王振教授团队合作，在国际知名学术期刊《Brain》在线发表了题为“Hippocampal excitation-inhibition balance underlies the 5-HT2C receptor in modulating depressive behaviors”的研究论文，报道了5-HT2C受体调控抑郁的分子细胞机制。
抑郁症是一种常见的精神障碍，其发病率逐年增加，给社会和家庭带来沉重的负担。然而，目前临床上缺乏快速起效的安全治疗药物，对抑郁症病理生理机制的理解仍然不够深入。自5-羟色胺（5-HT）假说提出以来，异常的5-羟色胺能信号传递一直被认为是抑郁症发病的关键因素。临床研究表明，5-HT2C受体（5-HT2CR）pre-mRNA编辑所致的5-HT2CR信号传递障碍与抑郁症密切相关，但其潜在机制尚不明确。
研究团队首先使用药理学工具研究发现5-HT2CR通过细胞内Ca2+信号调节神经元型一氧化氮合酶（nNOS）与其PDZ结构域的羧基末端配体蛋白（CAPON）互作，影响突触囊泡释放抑制性神经递质GABA以及神经元兴奋性-抑制性（excitation-inhibition, E/I）平衡，进而调节抑郁。提出nNOS-CAPON耦联触发的E/I失衡是慢性应激相关5-HT2CR信号缺失导致抑郁的关键细胞事件。此外，研究团队设计合成的特异性阻断nNOS-CAPON 耦联的小分子化合物ZLc-002，逆转了5-HT2CR信号缺失所致的可溶性n-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体（SNARE）组装介导的突触囊泡释放障碍以及由此引起的神经元E/I失衡，可以有效缓解抑郁症状。此项研究加深了对抑郁症发病机制的理解，为开发治疗药物提供了干预靶标，并进一步突出nNOS-CAPON解耦联剂在抑郁症等重大神经精神疾病中的潜在应用价值。
石胡江、薛伊人、邵华和魏城为本文共同第一作者，朱丽娟教授和王振教授为本文共同通讯作者。南方医科大学任思强教授团队为本研究提供了极大的支持和帮助。
该研究得到国家自然科学基金、江苏省杰出青年基金、上海市教育委员会、东南大学至善青年学者支持计划等项目资助。
论文链接：
https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awae143/7664361
供稿：医学院
